在硬皮病的一级亲属，增加MHCⅡ型的表达，例如，HLA-DR1，DR3，DR5与硬皮病相关联，报告给局部异构酶（SCL-70）和HLA-DR5和抗着丝点抗体和HLA电阻 -  DR1，这表明自身抗体与临床亚型HLA-打字和硬皮病。

　　DR3代表肺纤维化的发病率增加，dr52与广泛性皮肤硬化有关，B8和DR3患者神经系统受累的发病率增加，提示DR3、dr52和B8代表更严重的疾病。

　　硬皮病的病因不明，可能与遗传、免疫、环境、血管和胶原的改变有关。

　　（一）免疫异常

　　硬皮病是一种自身免疫性疾病，和其他器官特异性规则或全身免疫性疾病重叠，较常见的是全身性红斑狼疮，多发性肌炎，但也包括关节炎，斯耶格伦氏综合征;器官特异性自身免疫疾病如桥本氏甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化。伴随疾病特异性临床特征和患者的大多数这些硬皮病存在的实验室检查异常，但第二不足以诊断疾病。

　　（二）血管异常

　　硬皮病的血管病变范围很广，包括中动脉、小动脉、微动脉和毛细血管，偶尔累及大动脉，因此皮肤、胃肠道、肺、心、肾和指动脉都累及，所以有人认为硬皮病是血管内皮病变的结果，即原发性血管损伤为的内膜增生，内皮细胞在随后的粘液变化中呈同心圆排列。

　　在硬皮病患者中，毛细血管的较早变化被发现是内皮细胞之间的大间隙，这允许血浆泄漏到细胞外基质中，导致在特征性纤维化阶段之前的早期水肿，根据Galischomer等人。

　　裂纹的发生后，细胞肿胀，然后破坏细胞被释放到腔中，所造成的毛细管堵塞的结果。这样反复内皮细胞的破坏引起的复制基板，内皮细胞层对应的各基板再生至残余物。

　　（三）胶原代谢异常

　　形态学和生物化学都提示皮肤和内脏纤维化是硬皮病患者胶原组织增生的结果..硬皮病较突出的临床特征是皮肤增厚和严重硬化。皮肤结构的稳定性几乎依赖于纤维蛋白。胶原质量和数量的变化导致硬皮病的症状和体征。